纵观一周的药物研发动态，在抗感染药物领域，TopspinTherapeutics发TMPRSS2抑制剂，罗氏公司发现新型抗菌化合物，Arbutus生物制药公司发现新型病毒衣壳装配抑制剂；在内分泌药物领域，MedshineDiscovery公司发现新型GLP-1受体激动剂；在神经系统药物领域，YumanityTherapeutics发现新型PIKfyve抑制剂；在抗肿瘤药物领域，Kinnate生物制药公司、勃林格殷格翰公司和范德比尔特大学、罗氏公司、诺华公司、石家庄CSPC中奇制药科技公司、江苏恒瑞医药公司和上海恒瑞制药公司、MedshineDiscovery公司、Betta制药公司均有新型抗肿瘤化合物报道。
抗感染药物：
Topspin Therapeutics的研究人员发现新型3-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(苯磺酰胺基)乙基)苯并咪唑衍生物，作为跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)抑制剂，据报道可用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染。一化合物(Cpd 1 (racemic mixture,batch 1) pg 85, claim 43; EN 1162520)可抑制人TMPRSS2 (IC50 < 30 mcM)和重组人TMPRSS2和Kallikrein 1 (IC50 < 10mcM)，并可降低对一组非TMPRSS2蛋白酶的活性(IC50 > 10 mcM)。（专利号：WO2021247732）
罗氏公司的研究人员发现新型咪唑吡嗪衍生物，据报道可用于治疗细菌感染，特别是革兰氏阴性菌感染。一化合物(Ex 63 pg 115, claim 25;EN 1162717)对鲍曼不动杆菌(ATCC17961)菌株表现出抗菌活性(IC90 = 0.036 mcM)。（专利号：WO2021249893）
Arbutus生物制药公司的研究人员发现新型病毒衣壳(HBV/HDV)装配抑制剂，据报道可用于治疗丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染。两个化合物(Cpd 27 pg 127, claim 16;EN 1162509) (Cpd 4 pg 111, claim 15; EN 1162651)均可抑制人肝母细胞瘤HepDE19细胞内松弛环状DNA (rcDNA)形成(EC50 = 0.002 mcM和0.001 mcM)。（专利号：WO2021250466；WO2021250461）
WO2021250466
WO2021250461
内分泌药物：
Medshine Discovery公司的研究人员发现新型甲基取代苯并双恶唑化合物，作为GLP-1受体激动剂，据报道可用于治疗糖尿病。一化合物(Cpd 004 pg 28, claim 12;EN 1162615)对HEK-293细胞内人GLP-1受体表现出激动剂活性(EC50 = 0.20 nM)。雄性食蟹猴口服0.5 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为3.94 h，Cmax 为1.32 nM。该化合物可减弱对人微粒体细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M的抑制作用(IC50 = 43.7, 31.9, 23.6,>50和40.8 mcM)。（专利号：WO2021249492）
神经系统药物：
Yumanity Therapeutics的研究人员发现新型嘌呤类化合物，作为1-磷脂酰肌醇3-磷酸5-激酶(PIKfyve)抑制剂，据报道可用于治疗神经系统疾病，特别是额颞痴呆、慢性创伤性脑病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化。一化合物(Cpd 51 pg 65 (Cpd 119 pg10), claim 24; EN 1162494)可抑制全长人PIKfyve (1-2098(末端)氨基酸和S696N, L932S, Q995L, T998S, S1033A及Q1183K)蛋白(IC50 = 4.9 nM)。该化合物可抑制HEK-293细胞内全长人PIKfyve的活性(IC50 < 10 nM)。（专利号：WO2021247841）
抗肿瘤药物：
Kinnate生物制药公司的研究人员发现新型成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，特别是FGFR2抑制剂，据报道可用于治疗癌症。两个化合物(Ex 1 pg 143; EN 1162436) (Ex3 pg 113; EN 1162266)均可抑制野生型FGFR2 (IC50 ≤ 0.1 mcM)。（专利号：WO2021247969；WO2021247971）
WO2021247969
WO2021247971
勃林格殷格翰公司和范德比尔特大学的研究人员发现新型环化2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物，作为GTPase KRAS (Gly12Cys突变体)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Cpd Id-1 pg 181; EN1162474)可抑制GST-TEV标记的SOS1和KRAS G12D蛋白之间的相互作用(IC50 = 1.6 nM)。该化合物可抑制人肺NCI-H358癌细胞(表达KRAS G12C突变体)中Thr202/Tyr204处ERK 1/2的ERK磷酸化(IC50 = 0.5 nM)。与sotorasib和adagrasib相比，该化合物对表达KRAS Gly12Cys突变体的小鼠Ba/F3细胞(IC50 = 0.19 nM)和人结直肠SW-837、胰腺癌PaCa-2和NCI-H358癌细胞(IC50 = 0.2, 2.25和0.44 nM)表现出显著的抗增殖活性。（专利号：WO2021245051）
罗氏公司的研究人员发现新型氨基嘧啶酰胺化合物、氨基嘧啶环酰胺和取代氨基嘧啶化合物，作为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2; 自毒素; ATX)抑制剂，据报道可用于治疗癌症、纤维化、移植排斥、炎症、肝脏和代谢疾病、心血管、眼部、代谢、肾脏和呼吸系统疾病等。三个化合物(Ex 13 pg 46, claim 8; EN1162586)均可抑制人自毒素(ATX)的活性(IC50 = 0.003 mcM, 0.002mcM和0.004 mcM)。（专利号：WO2021249908；WO2021249904；WO2021249892）
WO2021249908
WO2021249904
WO2021249892
石家庄CSPC中奇制药科技公司的研究人员发现新型杂环化合物，作为酪氨酸蛋白磷酸酶非受体11型(PTPN11; PTP-2C; SHP-2)抑制剂，据报道可用于治疗癌症、心血管和免疫疾病。与RMC-4550相比，一化合物(Ex 19, Cpd 19 pg 84,claim 15; EN 1162228)可显著抑制SHP-2的活性(IC50 = 2.58 nM)。该化合物对人双表型B粒单核细胞白血病MV-4-11细胞和胰腺MIA-PACA-2癌细胞表现出抗增殖活性(IC50 = 0.48和305 nM)。异种移植人肺癌NCI-H358细胞的SPF级雌性NU/NU小鼠每日一次灌胃7.5 mg/kg，该化合物可减少肿瘤生长(TGI=96.8%)。SD大鼠灌胃20 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为18.1 h，AUC(0-24h)为1164658 h.ng/mL。（专利号：WO2021249057）
江苏恒瑞医药公司和上海恒瑞制药公司的研究人员发现新型稠合喹唑啉衍生物和吡啶嘧啶衍生物，作为SOS1抑制剂，据报道可用于治疗癌症。两个化合物(Cpd 33-P1 pg 118, claim18; EN 1162706) (Cpd 18-p1 pg 56, claim 10; EN 1162557)均可抑制SOS1与KRAS蛋白G12D或G12V亚型的相互作用(IC50 = 14.9和73.3 nM；IC50 = 20和67 nM)。该两个化合物对人肺NCI-H358癌细胞均表现出抗增殖活性(IC50 = 66 nM和72 nM)，并可抑制细胞内的ERK磷酸化(IC50 = 62 nM和51 nM)。雌性BALB/C裸鼠灌胃75和100 mg/kg，化合物一的半衰期(t1/2)分别为1.5和3 h，AUC(0-t)分别为10661和37526 h.ng/mL；SD大鼠灌胃100和200 mg/kg，t1/2分别为4.4和5.5h，AUC(0-t)分别为22635和73374 h.ng/mL；狗灌胃2 mg/kg，t1/2为5 h，AUC(0-t)为5285 h.ng/mL。在人肝微粒体中，化合物一对CYP3A4T(睾酮)和CYP3A4M(咪达唑仑)活性的抑制程度较低(两者的IC50均大于30 Mm)。雌性C57小鼠、BALB/C裸鼠和比格犬灌胃2 mg/kg，化合物二的半衰期(t1/2)分别为1.2、1.2和3.91 h，AUC(0-t)分别为146、5146和4597 h.ng/mL。（专利号：WO2021249475；WO2021249519）
WO2021249475
WO2021249519
Medshine Discovery公司的研究人员发现新型联苯化合物，作为组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 2, Cpd 2 pg 11; asTFA, claim 9; EN 1162529)可抑制野生型EZH2的活性(IC50 = 3.2 nM)。该化合物对人大B细胞淋巴瘤Karpas-422细胞表现出显著的抗增殖活性(IC50 = 3.8 nM)。异种移植人淋巴瘤Karpas422细胞的雌性BALBc裸鼠每日两次口服30、60和120 mg/kg，该化合物可降低肿瘤生长(TGI = 69.3, 103.2和115.7%)。雄性C57BL/6小鼠模型静注0.5 mg/kg，灌胃2mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为0.7 h，口服生物利用度(F)为22.2%。（专利号：WO2021249305）
Betta制药公司的研究人员发现新型双环化合物，作为缺氧诱导因子2-α (HIF-2α)抑制剂，据报道可用于治疗癌症、炎症和自身免疫性疾病。一化合物(Ex 173 pg 79, claim 24;EN 1162671)可抑制人肾腺癌786-O细胞内HIF-2α的活性(IC50 = 0.0159 mcM)。该化合物可抑制786-O细胞内HIF-2α介导的VEGFA表达(IC50 = 0.0178 mcM)。（专利号：WO2021249463）
