《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的发布意味着生产工艺自查核查进入实质性的阶段。虽然说工艺自查核查并非如临床试验数据自查核查那般来得犀利，但在整个大监管高层制度之下，需要企业花时间去印证工艺改变所带来影响，其中最大的问题是与原研在“安全性、有效性和质量可控性”方面是否一致。

2017年1月10日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“CDE”）官方网站发布关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知（以下简称“指导原则”）。

对此，CDE表示，为了保障公众用药安全有效，完善和规范药品生产工艺管理，服务和指导申请人开展已上市化学药品生产工艺信息登记后的工艺变更研究工作，CDE组织起草了“指导原则”，现在向社会公开征求意见。要求于2017年2月28日前反馈至CDE。

这是自2016年8月9日发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见）》（以下简称“工艺核对公告”）后的首份关于“生产工艺变更研究技术指导原则”，这意味着药品生产工艺核对进入实操阶段。此前的工艺核对公告曾明确提出，“如果药品生产工艺与监管部门核准的生产工艺一致，则可以继续生产或进口，并到当地省级监管部门备案”；如果不一致，相关药品生产企业应按照相关文件开展充分的研究验证，“经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。”

那么，现在生产工艺核对正式开启，如果不一致，到底会如何？

1、工艺变更研究怎么进行？

此次指导原则主要是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作，主要方向为因生产工艺变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。覆盖范围为化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。不过，值得注意的是，该指导原则仅从技术角度阐述对产品进行生产工艺变更时，应进行的相关研究验证工作，不涉及具体处罚等措施。

CDE为了把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，将变更划分为三类：Ⅰ类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；Ⅱ类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；Ⅲ类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。指导原则指出，变更类别划分是为了帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究。

由于此次指导原则所针对的是已上市化学药品，因此变更及变更研究则以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。此外，如果通过其它科学的研究所得到的结论能够证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，CDE认为可以不必完全按照该指导原则的要求进行变更研究。

对于已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则方面，主要坚持：第一，药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体。药品生产企业要对产品的研发和生产、产品的性质等有全面和准确的了解，在考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。生产企业除了要研究工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等，还需要注意对研究结果进行全面的分析，评价变更影响，是否符合国际现行标准，与原研产品质量是否一致、临床是否等效。

第二是全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。由于药品研制和生产各环节的关系紧密，生产工艺的变更可能对药品的安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响，因此CDE要求企业在无法准确判断变更对产品的影响时，要进一步深入研究，综合评估生产工艺变更的影响。主要从产品化学、物理学、微生物学、生物等效性、稳定性方面任何改变进行评估，此外，还要评估工艺变更后产品与原研产品的等同性或等效性，要求生产工艺变更后产品应与原研产品保持质量等同，临床等效。

第三研究用样品的选择原则是研究验证应采用商业化规模的样品，具体而言，生产工艺变更后产品与变更产品/原研产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。

第四是关联变更的研究原则。CDE指出，生产工艺某一项变更往往不是独立发生的，因此指导原则将一项变更伴随或引发的其它变更称之为关联变更。对于关联变更，指导原则要求，研究工作可按照指导原则中各项变更工作的基本思路分别进行。

其实，通过对“指导原则”的详细分析，此次主要是从结果入手，主要是确保“安全性、有效性、质量可控性”，整体而言就是变更前后的效果对比，仿制与原研的对比。从要达到的结果来看，此次的工艺一致性涉及到了“仿制药一致性”的问题，即要求在工艺阶段与原研一致，如果不一致，则需要在结果上进行对比，也就是仿制药的一致性。

2、工艺不一致会如何？

指导原则的出台是为了配合药品生产工艺核对工作，让生产工艺核对有据可循。而对于研究之后，无法达到一致要求，或者“安全性、有效性、质量可控性”产生负面的，会不会如《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见）》所言？

工艺核对公告指出，如果一致，“药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监督管理部门应对企业自查情况进行汇总，于2016年11月1日前上报CFDA。”如果不一致，“经研究验证，生产工艺对药品质量产生影响的，企业应立即停产。”

然而，在该公告出台一阵风似的搅动行业之后，关于工艺核对并未对医药企业造成实质的困扰。但这次指导原则正是配合了“工艺核对公告”中的“企业应于2017年6月30日前完成在产品种工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应与2017年12月31日前完成工艺核对。”如果“未按时完成的，应停止生产。”

也就是说，工艺核对正在进入新的阶段。不过，到底工艺核对对企业影响有多大？在今年的中国医药企业家年会上，CFDA副局长吴浈表示，正在执行的工艺自查，“是为了让企业生产工艺能够固定下来，让那些已经改了工艺不要发生风险。如果确实有风险，我们有办法来防止和纠正。”

对于此前已经发布的工艺自查公告，吴浈表示，CFDA并非要通过工艺核查一定要改变什么，而是要从监管层面清楚的知道企业改变工艺的原因和目的，以达到监管的有的放矢。总体而言，“工艺是制造产品的一个流程过程，必须固定，不能擅自改变，法律规定，如果改变工艺不影响质量，企业备案就可以；如果影响了质量，就按普通申请进行报批。”