合理用药百科

文 | 夏也

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这个暑期，有两件必须完成的事儿：阅读《转化医学的艺术：拉斯克医学奖及获奖者感言》；编写《临床药物治疗学》。值得一提的是，这两本书都涉及“格列卫”。

为什么是“格列卫”？格列卫的中文通用名为伊马替尼，是一种药，而我是药师——一位爱捉摸的药师，谁都知道：这个世上最捉摸不透的除了人心还有药。上述第一部书的作者约瑟夫·戈登茨坦((Joseph L,Goldstein)1940年4月生于美国南卡莱罗纳州，曾与美国国立卫生研究院(NIH)的布朗(MichallBrown)博士共同研究发现低密度脂蛋白受体，并进一步发现控制人体胆固醇代谢机制。此项发现开启了受体介导的细胞内吞通路，奠定了研发降低胆固醇的他汀类药物的核心依据。为此他们获得了1985年拉斯克基础医学研究奖和同年的诺贝尔生理学或医学奖, 以及1988年美国国家科学奖。戈登茨坦先生现任拉斯克医学评选委员会主席，为美国科学院、美国医学科学院、美国哲学院三院院士。阿尔伯特一玛丽一拉斯克医学奖是医学类仅次于诺贝尔奖的大奖，是国际医学类最具声望的生物医学奖项之一，素有“诺贝尔奖的风向标”之称。统计表明，约48%的拉斯克基础医学研究奖的获得者会在随后的若干年内获得诺贝尔奖。1946年，被誉为“现代广告之父”的美国著名广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克与夫人玛丽·沃德·拉斯克共同创立以他们夫妇名字命名的拉斯克奖，以资助医学研究。他们坚信，只有人类生命医学的基础知识及其科学的研究，才是减少人类疾病、延长人类寿命的最可信赖、最有效的方法。自1996年，戈登茨坦先生担任拉斯克医学评选委员会主席20年来，他认为他的评选委员会承担着回答看似简单却很难回答的问题——谁的科学发现或研究最为出色？他用一个案例做出说明:“例如，德鲁克获2009年拉斯克临床医学研究奖，他的研究发现了治疗慢性粒细胞白血病的药物——格列卫，这个药物是至今为止在临床上治疗这类白血病最有效的，同时，他和他的合作者也证明了慢性粒细胞白血病是单基因突变的血液病，是人类首次可以基本治愈的癌症。这个药物拯救了成千上万患者的生命，如果德鲁克因为他的研究成果获得诺贝尔奖，那也不奇怪。”

是的，尊敬的戈登茨坦先生确实很看重“格列卫”。这可能是2015年中国的一个热词。为了有尊严地活下去的慢性粒细胞白血病患者，从印度代购仿制药格列卫的事件，在年初的时候就披露在公众面前，尽管印度仿制药在中国没有获得认证。自2001年瑞士诺华公司生产的原研药格列卫进入中国市场，其价格一直是23500元/盒，一盒可用一个月。据说印度的仿制药是诺华原研药价格的1/10。2015年8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，正在试图改变我国这方面的现状，其中最重要的是重新厘定新药的概念，将“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。这意味着仿制药不再作为新药管理，并将推行仿制药的质量一致性评价。这些举措都将深刻影响中国药学学科发展的走向。

但现在我要讨论的是围绕格列卫那些有趣的故事和发现。2001年，就是格列卫在中国上市的那年，我有幸参加第二军医大学姜远英教授主编的人民卫生出版社的高等院校药学专业本科教材《临床药物治疗学》的编写。今年正在进行第4版改编，15年来，我是不多的几位自第1版至第4版的编写者，这种坚持不仅是对人卫版这部教材编写荣誉的倾心向往，也是药学学科的科学人文认知的亲切召唤。我很高兴负责编写：“血液病的药物治疗”一章，因为在血液病治疗特别在白血病的治疗上，我国有着独特的重大贡献。尤其以原卫生部长陈竺院士为首的上海交通大学瑞金医院血液病研究所，长期研究以三氧化二砷为主的治疗方案，其综合效果一直领先世界，并得到公认。而且坚持探索时间之长久，几代学人不懈之努力，厚重的中药文化之背景，都深蕴科学人文价值。作为本部教材的唯一一位来自中医药大学而且还是安徽中医药大学的我，有一种本能上的将三氧化二砷编入教科书的愿望。它本是中药中以砒霜名满天下的毒药，在古典小说中会经常看到它出入宫廷和民间参与阴谋诡计的行踪。然而在20世纪70年代被中国哈尔滨医科大学第一附属医院的一位药师韩太云(已故)和医师张亭栋发现其治疗“血癌”的先机，并逐渐被征服为治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的良药。陈竺院士和老师及学生这一著名学术团队几十年的努力，也证明了三氧化二砷是毒和药的完美结合。在第2版中我实现了将三氧化二砷写进教科书这一愿望。在着手进行第4版的编写时，恰巧我正在阅读戈登茨坦先生那部关于拉斯克奖和获奖感言的著作。我曾长时间思考是什么原因导致这一中国人的重大成就没能走进拉斯克奖的学术殿堂? 北京大学饶毅教授于2013年5月在《中国科学生命科学》发表“化毒为药：三氧化二砷对早幼粒白血病治疗作用的发现”，揭示了其中的复杂性。我每次阅读我国古代“注疏”类学术文体都深为前辈治学精神所感动。虽然看似“注”就是注，“疏”是“注”的注，但非学富五车、毅力非凡不能完成。饶教授的这篇文论就是现代版的“注疏”，思虑精深，说理痛彻，公平公正，透出一种“扳”的力道。用中文发表还意犹未尽，又用英文发了一通，就是要世界知道，中国人在三氧化二砷这一小分子化合物上对人类的贡献。使我稍感意外的是，昨天，2015年9月19日下午，在我的家乡合肥，中国科学技术大学举办的“2015年度求是颁奖典礼”上，张亭栋教授获得"2015年度求是杰出科学家奖”，奖金百万。求是基金会的颁奖词为“张亭栋的成就，是我国在单体化学药物方面得到的世界公认的屈指可数的成就之一。他的发现通过与合作者的研究在1990年后推广全国，其后推广至全世界，成为今天全球治疗APL的标准药物之一。” 为颁奖，时隔8年，93岁高龄的杨振宁先生再回故乡。为配发这条新闻，一份纸媒在其报眉上打出《抱朴子》一句话:“治身养性谨务其细，不可以小益为不平而不修，不可以小损为无伤而不防。” 至于能否获得拉斯克奖，我在微信上发了一条期盼：“……就看戈登茨坦先生或者幸运与否了。” 当然这并不理性，我想真正的问题是三氧化二砷目前治疗APL主要依据协同靶向作用，并没有达到格列卫所具有的明确的靶向治疗。这一点很重要吗? 从药学科学去理解当然很重要。

据WHO统计，世界上每年大约有700万一800万人死于癌症，约占当年死亡人数的14%。近半个世纪的抗肿瘤研究，明确了针对肿瘤细胞生存密切相关的细胞信号转导通路中的关键酶作为药物的作用靶标。在20世纪末，激酶作为抗肿瘤靶标的小分子靶向药物登上了抗肿瘤药物的历史舞台。第一个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂格列卫为非受体酪氨酸激酶类的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂，它的发现与组合化学的发展和人们对化合物成药性的探索相关。1992年，诺华公司在对3’一吡啶嘧啶氨基苯类化合物分子库进行的酪氨酸激酶抑制活性筛选过程中提供了一个作为先导化合物的优化结构。在对其构效关系、脂溶性基团、细胞膜的穿透性、口服的生物利用度等深入研究后发现了格列卫。其明确的作用靶标：①抑制慢性粒细胞白血病癌细胞中的Bcr-Abl酪氨酸激酶活性；②抑制GIST癌细胞中的干细胞因子受体C-Kit ；③抑制血小板源生长因子受体PDGFR。格列卫通过抑制上述三个靶标来切断相应的肿瘤细胞赖以生存的关键信号通路，进而导致肿瘤细胞死亡，达到治疗癌症的目的。当格列卫作为一个出色的候选药物进入临床试验后，科学家发现，肿瘤的发生机制都比较复杂，可能会涉及多个致癌基因或多条信号通路。比较而言，慢性粒细胞白血病被认为是为数不多的主要由一条信号通路变异而引起的恶性肿瘤。在2000年开始临床III期试验的同时，格列卫实现了第一个只以I、II期临床结果为基础向美国FDA提出上市申请，并通过“绿色通道”的快速审批机制在两个半月之后就成功于2001年上市。当年与人类基因工程并列为年度世界十大科技突破，被Seience杂志评为“癌症治疗领域的里程碑”，事隔8年之后，2009年的拉斯克临床医学研究奖颁发给做出原创贡献的三位科学家：德鲁克(Brian Druker)，莱登( Nicholas Lydondon)和索耶斯(Charles Sawyers)。三位获奖者的获奖感言都十分精彩，德鲁克用妻子的提醒道出了新药研究的紧迫性:“癌症患者唯独不可有的奢望就是耐心。”我国肿瘤患者的相对数与绝对数都很高，我国的药物研究水平并不算高，我国医改为此付出的成本并不低，这些都涉及药物政策这一牛鼻子。在我国如何更好地发挥市场和政府的作用这一课题似乎比新药研发要困难得多。尊敬的戈登茨坦先生在撰写2009年拉斯克奖的这一章时，给出一个出人意料的题目:“拉斯科医学研究奖和教皇画像：什么叫天翻地覆”。他从艺术史角度写道：公元500年前，所有教皇画像都把教皇描绘成跪着祷告或者与红衣主教在一起的场景，是拉斐尔、提香、委拉斯开兹、培根和布朗渐次将教皇画像做作了颠覆性描绘。他认为格列卫在肿瘤治疗领域是颠覆性的。这就差不多回答了为什么在第4版《临床药物治疗学》中将格列卫调整到慢性粒细胞白血病治疗的首选位置，而不再是羟基脲。因为那25位交叉学科的杰出科学家组成的拉斯克奖评选委员会认定这一发现最为出色。中国民间有句传说：文无第一，武无第二。

据说戈登茨坦先生对艺术精品长期酷爱，是一个玻璃雕塑和绘画艺术作品的狂热收藏家。在这部著作的写作方式上就可以寻觅出他对艺术与科学或者科学与艺术独特视角。他以每年一章的方式，用极赋人文想象的语言对每位获奖者的科学发现予以点评，譬如第3章的题目是“科学发现大事记：DNA双螺旋与梦露的诱人旋姿”。第11章的题目:“米开朗琪罗、塞尚和吐温的作品中的纸牌赌博高手”，就在这一章中他点评了2011年唯一的临床医学获奖者，也是中国目前唯一的拉斯克获奖者屠呦呦。他对我国的中医药并不陌生，甚至给出:“事实上，我们非常认可中医药学的临床循证应用。”这一高度评价。我也许永远都不会知道这题目中那些我未曾想到的纸牌玩法，这一差距，或许就是我们新药研发的差距。从戈登茨坦先生对拉斯克奖的理解，不难看出，人类的科学研究是追寻自由的、是艺术人文的，是激越高贵的，当然也是以承认为先导、以荣誉为至上的，这源于个人偏好的驱动机制是科学界从无序到有序的进化演变选择。迄今在300多位获拉斯克奖之中有75%为美国人，这与他们科学研究修为有关。我们只有一个拉斯克奖，我们还有一些与科研相关的既是浅层次也是深层次的问题没解决，譬如种瓜得瓜，在神圣的学术界不难发现得瓜者竟非种瓜者也，一般在论文发表时，那长长的署名中就埋下了利害纠缠的端倪。在拉斯克获奖感言中我没有看到虚假的科研和虚伪的嘴脸。

夏也

一介药师

孤芳哲学理学药学边缘研究

自赏文法章法书法内心荒凉

期许学界：药学唇齿，人文襟抱