我国药用辅料的产业现状及发展趋势
安徽山河药用辅料股份有限公司董事长尹正龙
（在安徽省医药行业协会二届三次理事会暨皖药发展论坛上的发言）
二0一一年十一月二十日
一、我国药用辅料的产业现状
目前我国药用辅料企业相对比较庞杂，产业的聚积度没有形成，涉及到药用辅料的生产企业有391家，类型有制药企业生产个别辅料品种，化工厂、食品厂生产部份辅料品种，众多生产单品种的小企业，淀粉、糊精等传统的辅料厂，专业的药用辅料生产企业相对较少且产业规模不大。
国内辅料品种规格单一、质量有待于提高。据统计，我国现在在用的辅料品种约500多种，有药用标准的大约200多种;但是规格单一，难于满足不同制剂工艺的需求。质量问题突出表现在稳定性和同品种的差异性方面，与国外（FMC、JRS、ISP、信越等）相比还有不小差距。
我国从上世纪90年代才逐步重视药用辅料的发展，尤其是近年来，不仅是在企业的数量和规模而且在品种的数量和质量方面都有了快速的发展。我们应以积极的眼光来看待中国辅料的发展。专家预测中国和印度将成为新的辅料生产大国。
二、现行的法规对辅料的要求
1、药品管理法规对辅料的要求
药用要求：《药品管理法》第11条规定：生产药品所用的原料、辅料，必须符合药用要求。但什么是药用要求？概念不明确。
辅料的添加：《药品管理法》第49条规定：擅自添加着色剂、防腐剂、香料及辅料的按劣药论处。国家局正在全面进行处方的核查工作。
采购：《药品GMP》第41条规定：药品生产所用的物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。辅料的购进单位有没有资质要求，目前法规没有明确。
辅料的变更：《药品注册管理办法》113条规定：变更辅料的补充申请，由省局复核，报国家局审批。变更的程度如何确定? 2008年4月国家局出台了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ，其中在第四项中明确了变更药品制剂处方中辅料的原则，制剂处方中的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，用量，种类。变更划分为三类：辅料变更不存在I类变更，II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；如:变更辅料来源、型号或级别，辅料用量少量变更（动物源型和植物源型、PH101和200型、用量幅度小于10%）；III类变更属于较大变更，此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。
2、药用辅料的相关法规不全面，目前法规有：
(1)《药用辅料生产质量管理规范》 2006.3.28.
(2)《药用辅料注册申报资料要求》 2005.6.21.
(3)《药用辅料管理办法》（讨论稿） 2005.7.13
(4)《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿）2010.9.16
辅料的生产、经营、使用、研究等过程缺少法规可依。有些问题如：辅料企业开办、易地重建等验收标准，辅料企业之间委托加工，复合辅料的使用等问题不明确。
随着国家局《药用原辅材料备案管理规定》的出台，标志着辅料实行DMF管理制度的推出势在必行。实行辅料的DMF管理，一是有利于原辅料生产供应企业自觉加强质量管理，增强药品质量源头的责任意识；二是有利于制剂生产企业主动参与质量管理，增强药品质量主体责任；三是有利于药品管理部门科学、有效地实施全面质量过程监管。
存在的问题：一般的辅料将不再实行注册管理，只进行备案管理，那么现有的这些产品的注册证如何处理？是否可以并行一段时间，以利于制药企业优先使用有注册证的产品。为保障药用辅料质量安全，国内药用辅料生产企业必须要取得《药品生产许可证》，国外的生产企业是否也要有资质要求，如：FDA认证等。国内制剂企业很难实施对国外药用辅料企业的现场监督检查，我们是否可以参考欧美国家对进口的原辅料监管的一些做法，即国外辅料生产企业申报DMF文件时，该企业必须提供国家局认可的第三方GMP认证文件。对申请人提交的药用原辅材料备案信息保密的工作也是辅料企业普遍关心的问题。
在推行DMF制度时，还应考虑相关法规制度的完善，如《药用辅料注册管理办法》的出台；《药用辅料生产质量管理规范》的适时推行；是否能实行第三方审计，以减轻药用辅料生产企业接待药厂现场审计的工作量等；
DMF制度的推行对辅料行业将会产生的影响：短期内可能进一步加剧行业的竟争，特别是普通辅料低水平的竟争，因小的辅料企业向市场推出品种更方便，不需要像以前那样经过繁杂的注册程序；但从长远来说，DMF管理更能考验一个企业的现场管理水平和诚信度，有实力、规范的企业必然会得到制药企业的青睐，获得更多的市场份额，最终促进行业的兼并重组，从而提高行业的集聚度，有利于我国辅料行业科学健康地发展。
可能试行的时间：最快今年年底，不会超过明年上半年。
三、药用辅料质量标准存在的问题
2010年版《中国药典》即将实施，虽然收载的品种增加到了132个，但相比英美药典二百多个品种来说仍然偏少。尤其是在中药颗粒剂中己大量应用并起到重要作用的可溶性淀粉、水溶性淀粉没有收载是个遗憾。
某些药用辅料品种的指标存在的缺陷长期以来在国内药物制剂领域反映较为强烈，但中国药典2010年版仍没有进行修订，如羟丙甲纤维素黏度范围的设限己远远不能满足药物制剂需要。除羟丙甲纤维素外，其它类似指标缺陷还反映在卡波姆的黏度划分和聚维酮的K值上。
对于高分子化合物，美国国家处方集根据分子量、黏度、取代度对辅料等进行系列化收载。随着国外辅料企业进入国内市场，我国的辅料企业也在朝着精细化、专业化方向发展，因此，辅料的开发也呈现出越来越丰富的规格和品种，面对这种发展趋势，我国药典对于一些系列化的产品可以考虑进行系列化收载，以适应生产发展，满足科学研究的需要。
辅料的性能指标对药品的质量影响很大，如硬脂酸镁，药典上没有比容指标，但比容的大小对其在制剂中所起的润滑效果影响很大；如羧甲淀粉钠作为片剂和胶囊剂的崩解剂已被广泛应用于口服药物的制剂生产中，其主要机理是通过快速吸水使药物在较短的时间内显著溶胀，进而起到崩解的作用。因此建议将辅料的一些性能指标，如比容、休止角、堆密度、溶胀度等增添到药用辅料的质量标准中。
实际生产中药物与辅料之间、辅料与辅料之间、辅料与设备表面之间都可能存在相互作用，例如，硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂得到广泛应用, 但它与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些其他金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其它物料含有可溶性铁盐超标，会引起乳膏颜色的改变；在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀。再如低取代羟丙纤维素与碱性物质可发生反应；羟丙甲纤维素和一些氧化剂有配伍禁忌。像这类有关配伍禁忌等信息将对药物处方设计时的药用辅料选择具有指导作用。然而，标准中却没有这些配伍禁忌、相互作用或使用注意事项等项目，这就给药品生产质量管理和产品质量带来隐患。
2010版中国药典药用辅料增补本也正在修订中，希望国家药典委员会能够汲取各方面的意见，尤其是药用辅料生产企业的意见，对药用辅料质量标准进行更进一步的完善，从而更进一步促进国内药用辅料产品质量的提高，以满足国内药物制剂的需要。
四、药用辅料GMP
1、国家局曾作过相关解释：
起草背景：我国药用辅料缺乏统一的质量标准，规范及强化药用辅料的管理刻不容缓。
参考标准：考虑了我国药用辅料生产企业的实际情况《药用辅料GMP》应尽量和国际上通用的药用辅料GMP接轨，以国际药用辅料委员会（IPEC）的《药用辅料GMP指南》（2001年修订）为基本框架。
起草的过程：2003年8月完成第一稿，同年10月完成第二稿，2004年4月连云港市召开药用辅料GMP第二次修改会，形成了以1998年修订的药品GMP为基本框架的第三稿。连云港会议后，在征求意见的过程中，专家们建议应尽可能和国际接轨。由此形成了以国际药用辅料委员会（IPEC）的《药用辅料GMP指南》（2001版）为基本框架的第四稿。同年9月底，国家食品药品监管局在江苏省苏州市召开了第三次修改会，形成了《药用辅料生产质量管理规范》（征求意见稿），并在国家食品药品监管局网站上发布征求意见稿。2005年9月东莞市召开定稿会。
关于该文件执行的问题，国家局指出该文本为技术规范，属建议性的，不要求强制执行，有关执行和检查问题，适时另发通知。
关于洁净级别。出于多方面的考虑,该文本未列出具体的洁净级别要求。
关于批之间的结转。由于考虑到辅料不具有药物的生物活性和维持生产的连续性，允许批与批之间、同一物料不同级别之间少量零头的结转。
2、目前有些省市制定了《药用辅料生产质量管理规范》实施细则，用为本省辅料管理的依据。
3、如何推进认证的进程，有关专家建议采用推荐性认证并向第三方认证方式过渡。
4、在未实现认证之前，建议采购商应加强对辅料企业的现场GMP审计工作。
五、我国药用辅料的发展趋势
1、有条件的企业实行并购，提高行业的聚积度和竞争力。政府应提高准入条件，控制低水平重复。
2、向精细化方面发展。国内的辅料企业要向欧美日等发达国家企业学习，产品实现规格多样化，满足不同用户的需求。
3、与制剂企业一同发展。我国的制剂企业目前正在调整产品结构并向欧美市场进军，对高质量的辅料需求十分迫切，国内辅料企业应抓住机遇，紧跟用户的要求逐步发展。
4、辅料的发展方向：缓、控释辅料，包衣材料和粉末直接压片辅料。
5、药用辅料协会组织将协助政府管理，加强内外交流，规划行业健康有序地发展。
